L'interview a été réalisée par le professeur Daniel Gygax, responsable de la plate-forme thématique Technologies pour la médecine de précision de la SATW.
Gideon Hönger et moi, nous nous tutoyons. J'étais responsable de la filière lorsque tu as commencé tes études en sciences de la vie moléculaires à la FHNW en cours d'emploi. Tu as travaillé comme collaborateur scientifique au département de biomédecine du Centre d'enseignement et de recherche de l'Hôpital universitaire de Bâle. En tant que professeur de bioanalytique, j'ai eu l'occasion de t'accompagner dans tes travaux de projet et sur ton parcours de bachelor à doctorat. Les quelques indications que j'ai données sur ton parcours professionnel laissent supposer que tu as suivi ta propre voie. Peux-tu nous présenter brièvement ce parcours?
Oui, j'ai d'abord été laborantin en pharmaco-biologie, puis instituteur, puis développeur de tests VIH dans le service de diagnostic de Hoffmann-La Roche, avant de trouver le poste de ma vie à l'hôpital universitaire de Bâle, dans le service d'immunologie de transplantation... Le thème de la compatibilité/incompatibilité d'organes, propre/étranger, similaire/dissemblable m'intéressait énormément. J'ai pu prendre en main le développement des tests immunologiques dans le contexte de la transplantation. Ce fut une période extrêmement passionnante, liée à des séjours professionnels au Canada et aux États-Unis, ainsi qu'à l'établissement et à la standardisation, en partie à l'échelle suisse, de nouveaux tests permettant d'évaluer plus précisément le risque immunologique pour les receveurs de reins. Afin de comprendre plus en profondeur les sujets qui m'étaient confiés et d'accomplir mes tâches de manière plus professionnelle, j'ai commencé à étudier en parallèle à mon travail, d'abord à la Haute école des sciences de la vie de la Haute école spécialisée du Nord-Ouest de la Suisse à Muttenz, puis à l'Université de Bâle.
J'ai lu que la transplantation d'un organe d'un donneur à un receveur est un processus aux multiples facettes qui donne une deuxième chance de vie aux patients atteints de défaillance d'organe en phase terminale. Il est probable qu'au début d'une transplantation, il y ait des questions importantes à résoudre.
En effet, car il s'agit notamment d'attribuer un organe de donneur au meilleur receveur du point de vue immunologique, ce qui n'est possible que grâce à des tests diagnostiques préliminaires minutieux et à leur interprétation logique. Et c'est précisément ce dont je suis responsable.
Pourquoi cette soi-disant concordance moléculaire entre le tissu corporel du receveur d'organe et l'organe étranger du donneur est-elle si importante?
Notre système immunitaire est spécialisé dans la détection et l'élimination des parasites. Chaque cellule du corps dispose d'un système d'alarme qui indique aux cellules immunitaires en circulation si les protéines de la cellule ou de son environnement sont propres à l'organisme ou étrangères à celui-ci. Comment fait-il cela ? Le système d'alarme fragmente en permanence les protéines de l'environnement ou de l'intérieur de la cellule et en présente des parties - des peptides - sur les molécules HLA, qui se trouvent sur la membrane cellulaire. Elles y sont scannées en permanence par les récepteurs des cellules immunitaires spécialisées (cellules T). Si un récepteur reconnaît un peptide étranger au corps, la cellule corporelle concernée est soit détruite, soit des anticorps sont produits contre elle. La force du système d'alarme réside dans le fait que de nombreux peptides différents peuvent être présentés et reconnus, c'est pourquoi nous ne sommes que rarement malades. Pour pouvoir présenter un grand nombre de peptides différents, nous disposons de plusieurs types de molécules HLA, qui varient d'une personne à l'autre. C'est pourquoi nous pouvons survivre en tant que population globale. Mais : lors d'une transplantation, ce système super important est - du point de vue immunologique - le problème principal : les molécules HLA du donneur sont également des protéines, elles sont donc également fragmentées, et présentées sous forme de peptides sur les molécules HLA du receveur de l'organe. Cela a pour conséquence que les cellules immunitaires du patient les considèrent comme étrangères à l'organisme - après tout, elles sont structurellement différentes - et les attaquent, notamment au moyen d'anticorps spécifiques du donneur produits par les cellules immunitaires de type B (voir image). Cela entraîne malheureusement la destruction du tissu du donneur et le rejet de la greffe. Une transplantation sans prise simultanée de médicaments qui suppriment le système immunitaire est donc impensable, à moins que le donneur ne soit un vrai jumeau.
Quel est donc le secret de la différenciation des peptides endogènes et exogènes par les cellules immunitaires?
Dans la moelle osseuse, tout comme dans le thymus, les cellules immunitaires apprennent très tôt dans notre développement ce qui est propre à l'organisme et ce qui est étranger à l'organisme : toutes les protéines présentes dans l'organisme sont liées sous forme de peptides aux molécules HLA propres à l'organisme et "montrées" aux jeunes cellules immunitaires : chaque cellule immunitaire vérifie si son scanner spécifique, à savoir le récepteur cellulaire, peut reconnaître les composants structurels des protéines propres à l'organisme. Chez celles où c'est le cas, il se passe quelque chose d'étonnant : elles se suicident volontairement ! C'est pourtant tout à fait logique : cela permet de s'assurer que le système immunitaire n'attaque pas son propre corps ! Seules les cellules qui possèdent un récepteur spécifique contre les protéines potentiellement étrangères survivent. Pour couvrir toutes les structures protéiques étrangères possibles, il faut plusieurs milliards de récepteurs différents. C'est pourquoi toute une armée de cellules immunitaires est mise à disposition au cours de cette phase précoce de développement ; chaque clone cellulaire est doté d'un récepteur différent. Certaines d'entre elles nous sauveront la vie plus tard, car elles possèdent exactement le bon récepteur qui - pour citer un exemple - reconnaît le peptide viral présenté sur une molécule HLA et tue la cellule infectée par le virus.
Peux-tu nous expliquer en quoi les peptides HLA du donneur diffèrent exactement de ceux du receveur et y a-t-il un lien entre le nombre de structures HLA différentes et la probabilité de rejet de l'organe ?
En effet, les protéines HLA individuelles sont extrêmement différentes en termes de composition en acides aminés, de structure tridimensionnelle et de peptides présentables. Le nombre de ces différences entre le HLA du donneur et celui du receveur est clairement en corrélation avec le risque de rejet immunologique. Cependant, toutes les différences ne sont pas équivalentes. L'un des thèmes auxquels je participe en tant que chercheur est la caractérisation des différences HLA spécifiques en fonction de leur degré de dangerosité clinique dans le contexte d'une transplantation. La question centrale est de savoir quelles différences peuvent être "découvertes", étant donné que certains peptides peuvent être plus ou moins bien chargés chimiquement sur les molécules HLA réceptrices correspondantes.
Peux-tu nous donner un aperçu des méthodes utilisées pour déterminer l'adéquation d'un organe de donneur au niveau des cellules et des molécules ?
Nous utilisons notamment trois méthodes à cet effet. Pour le typage des molécules HLA mentionnées, nous étudions les gènes HLA à l'aide d'une méthode de séquençage à haute résolution (NGS), dont nous traduisons le résultat, le code génétique des gènes HLA, en structure de protéine HLA. L'examen est effectué aussi bien chez le receveur que chez le donneur et nous déterminons ensuite les différences.
Une deuxième méthode sert à rechercher les anticorps HLA. Nous devons éviter que la greffe n'introduise à nouveau dans le corps d'autres structures HLA contre lesquelles le corps du receveur a déjà créé des cellules mémoires immunologiques. Celles-ci peuvent apparaître après des grossesses, des transfusions ou des transplantations antérieures. Pour ce faire, nous incubons le sérum du receveur avec un ensemble de billes artificielles contenant les 200 molécules HLA les plus fréquentes. Si des anticorps sont présents, ils se lient aux structures correspondantes et il est possible de voir s'ils sont spécifiques au donneur.
Enfin, nous simulons encore la transplantation en éprouvette avec un test dit croisé. Nous utilisons ici les cellules effectives du donneur, que nous prélevons dans le sang. Nous les mélangeons au sérum du receveur et mesurons si et combien d'anticorps reconnaissent les structures des molécules HLA du donneur. Ce test doit être négatif.
Notre conversation a jusqu'à présent porté sur les aspects moléculaires qui jouent un rôle important dans la transplantation d'organes. Tu nous as donné un aperçu des relations immunologiques complexes et montré que la compréhension de ces relations est une condition préalable à la réussite de la transplantation d'organes et du traitement ultérieur des receveurs d'organes. Je voudrais encore aborder un autre point important : Peux-tu nous dire combien de personnes ont reçu un organe de donneur l'an dernier en Suisse et combien en attendent un?
En 2023, 565 personnes ont reçu un organe (poumon, cœur, foie, rein, pancréas, intestin grêle) en Suisse. Cependant, fin 2023, 1391 personnes étaient toujours en attente d'au moins un organe et 92 personnes sont décédées en 2023 sur la liste d'attente.
Dans le contexte de l'augmentation des coûts de la maladie, les coûts des transplantations font naturellement l'objet de discussions dans la société. Pourquoi, à ton avis, une transplantation est précieuse pour les personnes concernées, leur entourage et la société, malgré les coûts élevés ?
Laisse-moi illustrer cela par une transplantation rénale. Par rapport au fait de rester sous dialyse, les chances de survie des transplantés sont bien plus élevées. De plus, la qualité de vie après la transplantation - par rapport à la vie d'avant, où les purifications sanguines récurrentes sur l'appareil de dialyse marquent le quotidien - est totalement différente. La plupart des transplantés peuvent donc à nouveau mener une vie presque normale. Les coûts supportés par les caisses d'assurance maladie et donc, en fin de compte, par la société, des années de traitement par dialyse sont massivement plus élevés que les coûts d'une transplantation, y compris les médicaments correspondants pour la suppression de la réponse immunitaire.
Pour conclure notre entretien, jetons un coup d'œil dans la boule de cristal. Y a-t-il des développements à l'horizon de la recherche qui permettront d'améliorer encore la qualité de vie des personnes ayant reçu un nouvel organe?
Pour améliorer la qualité de vie des receveurs d'organes, il est essentiel de choisir l'organe qui présente la plus grande concordance au niveau moléculaire et donc un risque de rejet aussi faible que possible. Les analyses structurelles des molécules HLA ainsi que l'amélioration des outils bioinformatiques permettent d'affiner encore davantage cette mise en correspondance.
Le risque résiduel de rejet peut être réduit par une dose individuelle d'immunosuppression parfaitement adaptée. L'individualisation de la dose dépend du nombre de différences structurelles et des peptides présentables, que nous pouvons également déterminer - comme décrit.
J'ai été extrêmement heureux d'avoir avec toi cet entretien sur l'importance des relations moléculaires dans la transplantation d'organes. Il est devenu clair pourquoi le corps du receveur d'un organe étranger ne l'accepte pas sans opposition. Tes explications ont en outre montré que le diagnostic moléculaire est un élément essentiel de la réussite de la transplantation. Grâce aux connaissances acquises au cours de longues années et aux pratiques élaborées en matière de diagnostic, on parvient de mieux en mieux à attribuer un organe de donneur correspondant au meilleur receveur possible et à surveiller au mieux l'évolution après la transplantation. Je vous remercie vivement pour cet entretien.
Gideon Hönger est à l'origine laborantin en biologie pharmaceutique et enseignant primaire.
Depuis 2000, il travaille comme chercheur et développeur au laboratoire d'immunologie de transplantation et de
néphrologie au département de biomédecine de l'université de Bâle.
Les principaux thèmes de nombreuses études publiées sont : La caractérisation des anticorps spécifiques du donneur, l'allo-immunisation pendant la grossesse, l'appariement HLA entre donneurs et receveurs d'organes au niveau de l'épitope.
En 2022, il a obtenu son doctorat à l'université de Bâle et en 2023, il a obtenu le diplôme européen de "spécialiste en histocompatibilité et immunogénétique".
En plus de ses activités de recherche, il est co-responsable technique du laboratoire de diagnostic HLA et d'immunogénétique au sein du service de médecine de laboratoire de l'hôpital universitaire de Bâle.
